La Galleria è ubicata al primo piano, in un'ala seicentesca del Palazzo, appartenuto al cardinale Girolamo capodiferro (1502-1559) che lo aveva fatto edificare su edifici preesistenti di proprietà della famiglia, a partire dalla fine del 1548, dall'architetto Bartolomeo Baronino (1551-1554) di casale Monferrato.

Quasi del tutto ultimato nel Giubileo del 1550, anche relativamente alle decorazioni in stucco che impreziosiscono la facciata e il cortile, e agli stessi cicli pittorici del Piano Nobile, il Palazzo Capodiferro passò nel secolo successivo al cardinale Bernardino Spada (1594-1661) che lo acquistò ne luglio del 1632 da un erede Capodiferro, per 3200 scudi.

Fin dall'atto dell'acquisto Bernardino diede inizio ad una serie di lavori che ebbero durata trentennale e che effettivamente conferirono al Palazzo un nuovo e più godibile aspetto.