All'altezza di ponte Vittorio Emanuele II su lungotevere Castello si innalza la massiccia mole del Castello. Oggi è sede del Museo nazionale di Castel S.Angelo dove sono raccolte collezioni di armi. Castel Sant’Angelo fu costruito a partire dal 123 d.C. probabilmente per volere dell'imperatore Adriano e per collegarlo alla città venne costruito il "pons aelius", il ponte S.Angelo. Inizialmente doveva ospitare il mausoleo di famiglia: all'interno erano state create tre aule sovrapposte per le tombe imperiali, ed una rampa elicoidale. L'attegiamento difensivo di Aureliano cambierà il volto della struttura che verrà trasformata in avamposto fortificato con la costruzione delle mura e delle torri. Nel corso dei secoli ha subito varie trasformazioni, nel XI secolo fu aggiunta la torre, quando nel 1277 divenne proprietà del Vaticano, furono aggiunti gli appartamenti pontifici e per renderlo più sicuro fu costruito il cosiddetto passetto che che lo unì alle mura vaticane. Il passetto è un lungo corridoio fortificato che consentiva il passaggio dei pontefici dai Palazzi Vaticani al castello. Infine fu utilizzato come carcere di massima sicurezza per i detenuti politici del Risorgimento. L'Angelo bronzeo del XVIII secolo che da il nome al castello scaturisce da una antica leggenda che risale alla terribile peste del 590. Secondo la storia la peste terminò grazie all'apparizione di un angelo che si posò sopra il mausoleo e fece il gesto di riporre la spada nel fodero a simbolo della grazia concessa. Nelle sue sale oggi c’è un museo nazionale dove si possono ammirare collezioni di armi antiche, suppellettili, dipinti e documenti inerenti la storia del castello. Si possono visitare tutti gli ambienti, dalla prigione agli appartamenti del papa a tutte le numerose sale ricche di decorazioni. Ricordiamo la sala dell'Apollo con affreschi della scuola di P. del Vaga; la cappella di Leone X con sculture rinascimentali; le sale di Clemente VII con opere di G. Romano, T. Gatti, L. Signorelli e altri; la loggia di Paolo III opera di R. da Montelupo; la loggia di Giulio II del Bramante; l'appartamento di Paolo III con la sala Paolina decorata da P. del Vaga, D. Beccafumi e altri; la sala dell'Adrianeo e la sala dei Festoni con alle pareti S. Gerolamo di L. Lotto.
Il Museo è anche sede di numerose mostre temporanee.